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全氟和多氟烷基物质（PFAS）作为一类有机含氟化合物的集合，具有耐热、耐油、耐高温等特点。因此，PFAS被广泛应用于地毯、纺织品和炊具中。然而，近年来，随着对PFAS的深入研究，人们逐渐发现它对人类健康的潜在危害不容忽视。

PFAS的稳定性极高，分解速度极慢，因此容易在环境和人体中长时间残留。这种“永久性化学物”的特性使得PFAS一旦进入人体，就可能在组织器官中积累，从而扰乱细胞功能，对身体健康造成多方面的危害。

2024年4月，复旦大学公共卫生学院赵卓慧教授课题组用NHANES数据库开展了一项横断面研究，在权威期刊Journal of Hazardous materials（环境科学与生态学一区top，IF=13.6）发表了题为：“Kidney function decline mediates the adverse effects of per- and poly-fluoroalkyl substances (PFAS) on uric acid levels and hyperuricemia risk”的研究论文，以探讨血清PFAS与尿酸和高尿酸血症风险的关系，以及肾功能的中介作用。

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主要研究结果

1.研究设计

研究数据使用了2003年至2018年的NHANES数据库的数据。经过纳排，最终共纳入13979名大于18岁，有PFAS和尿酸数据的参与者。

2.基线特征

研究共纳入13,979名美国成年人，平均年龄47.9±19.1岁，BMI 28.1±6.5 kg/m²。近一半的参与者是男性（48.5%），并且已婚（48.9%）。最终，有2739名美国成年人被诊断为高尿酸血症病例，患病率为19.6%。

注：PFAS、尿酸（Uric acid）、肾小球滤过率估计值（eGFR）

PFAS（全氟烷基和多氟烷基物质），包括 PFOA，全氟辛酸;PFOS，全氟辛烷磺酸;全氟壬烷酸;PFHxS,全氟己烷磺酸。

样本密度曲线显示，除PFHxS外，高尿酸血症患者的血清PFAS浓度往往高于一般人群，非高尿酸血症患者与高尿酸血症患者之间有统计学差异。

3.PFAS增加与尿酸水平和高尿酸血症风险升高有关

尿酸浓度随着ln转化PFAS的增加呈线性增加（P<0.05），高尿酸血症的风险也逐渐升高。

ln转化的PFOA、PFOS和PFHxS与尿酸浓度的E-R函数形状呈近似线性趋势(P为非线性>0.05)，ln转化的PFNA和尿酸水平的E-R函数呈非线性趋势(P为非线性<0.05)。

高尿酸血症的OR随着ln转化PFAS的增加而逐渐增加，且E-R曲线呈近似线性关系(总体P <0.05，非线性P >0.05)。

PFAS与尿酸水平之间线性关系

PFAS与高尿酸血症风险之间线性关系

调整潜在混杂因素后，PFAS每增加一个混合四分位数(WQS指数)，尿酸水平增加9.79 μmol/L (95% CI: 8.10, 11.47)，高尿酸血症风险增加22% (OR=1.22, 95% CI: 1.15, 1.30)。

WQS指数与尿酸水平和高尿酸血症风险的关系

研究团队分析了各PFAS化合物对整体效果的WQS回归模型权重，即四种PFAS分别对尿酸水平和高尿酸血症风险升高的影响。

• 对于尿酸，PFOA的WQS权重最高，为0.844，其次是PFHxS(0.130)，而PFNA(0.025)和PFOS(0.001)的贡献最小(图A)。

• 对于高尿酸血症风险，我们发现PFOA的WQS权重最高，为0.797，其次是PFHxS(0.185)，而PFNA(0.015)和PFOS(0.003)的贡献最小(图B)。

4.PFAS与肾小球滤过率估计值（eGFR）呈负相关

随着PFAS增加，eGFR的水平降低。

在考虑了潜在因素后，eGFR与四种PFAS的变化关系如下：

注：粗模型，无调整。

模型1，根据社会人口统计学和社会经济特征进行了调整；

模型2，调整了社会人口统计学特征、社会经济特征、饮食因素和健康行为。

* P < 0.05，** P < 0.01，和*** P < 0.001。

5.eGFR与尿酸水平以及高尿酸血症的风险之间呈负相关

eGFR每增加一个IQR（32.30 mL/min/1.73 m2），尿酸水平变化−32.45 μmol/L（95 %CI：−34.26，−30.66），高尿酸血症风险降低64.0%（OR=0.360,95%CI：0.330,0.392）。

6.eGFR在PFAS与尿酸水平和高尿酸血症风险关系发挥中介作用

在4种PFAS化合物与尿酸水平以及高尿酸血症风险之间的关系中，观察到eGFR具有显著中介作用。

• 在PFOA、PFOS、PFNA和PFHxS与尿酸水平的关系中，eGFR的介导比例（%）分别为19%、48%、22%和35%。

• 在高尿酸血症风险方面，PFOA、PFOS、PFNA和PFHxS的eGFR介导比例分别为23%、57%、25%和39%。

注：ACME，平均因果中介效应（间接效应）；ADE，平均直接效应。

7.亚组分析

对不同肾功能阶段进行分层分析，以检查PFAS暴露与尿酸水平和高尿酸血症风险的关系以及eGFR的中介作用。

• 在普通人群和慢性肾病患者中均观察到PFAS与尿酸和高尿酸血症风险呈显著的正相关。

• 且eGFR依旧具有显著且稳健的介导作用。

统计学方法

1.数据相关性分析

采用Pearson和Spearman相关分析评估PFAS化合物之间的相关性。拟合样本密度曲线来描述有和没有高尿酸血症的参与者的PFAS分布，并使用t检验来确定两组的PFAS浓度是否不同。在回归和中介分析中，对PFAS的血清浓度进行转化，以减轻极值的影响，增强对正态分布的依从性。

2.广义线性模型（GLM）

采用广义线性模型（GLM）来研究单个PFAS化合物与尿酸之间的关系，以及高尿酸血症的风险。建立了一个粗模型和两个调整模型，效应估计值呈现为PFAS化合物每ln-单位（ng/ mL）增加时尿酸水平的μmol/L和高尿酸血症风险的OR值的变化。

3.logistic回归模型+ROC曲线

高尿酸血症logistic回归模型采用受试者工作特征（ROC）曲线评估模型性能，曲线下面积（AUC）> 0.6具有较高的准确性。

4.限制性立方样条图

使用4个节点的限制性立方样条（RCS）曲线来建立转化的PFAS浓度与尿酸和高尿酸血症风险的E-R关系。

5.加权分位数和回归模型（WQS）

最后，采用加权分位数和回归模型（WQS）确定了PFAS同时暴露对尿酸水平和高尿酸血症风险的联合影响。

6.有向无环图（DAG）+因果中介分析

采用有向无环图（DAG）分析分析肾功能对PFAS暴露与尿酸的关系的影响。S1)，并进行因果中介分析，探讨肾功能下降是否介导了PFAS与尿酸和高尿酸血症风险的相关性。

7.亚组分析

采用亚组分析以调查慢性肾病（CKD）普通人群和不同肾功能期患者的PFAS暴露对尿酸和高尿酸血症风险的影响是否存在差异。

8.敏感性分析

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后记

本文结果非常丰富，用了比较多的统计方法，行文也非常流畅。研究者对NHANES 2003-2018进行了一项全国性的横断面研究，以检查单独和共同发生的PFAS暴露与尿酸和高尿酸血症风险的关系，并评估肾功能的潜在中介作用。

首先，采用广义线性模型(GLM)和限制性三次样条(RCS)分析来检验个体PFAS暴露与尿酸和高尿酸血症风险的关系，并建立E-R关系。

然后，采用加权分位数和回归模型(WQS)分析PFAS暴露对尿酸水平和高尿酸血症风险的联合效应，筛选影响尿酸和高尿酸血症风险的PFAS化合物。

最后，在总体研究对象和不同肾功能分期亚组中，采用因果中介分析评估肾功能下降在pfas诱导的尿酸水平和高尿酸血症风险增加中的中介效应。

这种统计学思路给了我们启发，诸位学者可在自己的研究中，参考借鉴，丰富自己的研究结果！另外，用NHANES数据库做混合物分析，再加中介分析这个套路也可以拿来套用，先前就有学者这样做！

这些方法郑老师的课程基本都有涉及，有兴趣的朋友可以看看！

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