IF-14.7/Q1 整合多组学与深度学习解析食管鳞状细胞癌的分子亚型及其预后关联

食管鳞状细胞癌>食管鳞状细胞癌（ESCC）是一种高度异质性的恶性肿瘤，全球每年新发病例达57.2万，死亡率高达50.9万例。ESCC在亚洲和非洲的发病率尤为显著，尤其在中国，ESCC占所有食管癌病例的90%以上。尽管治疗方法取得了进展，但由于ESCC的侵袭性强且晚期诊断率高，其预后仍不理想，五年生存率不到15%。目前，分子机制和免疫逃逸机制的研究尚不完全，个性化治疗策略难以开发。因此，深入了解ES

小天才学习机打游戏

957人浏览 · 2024-10-21 20:08:27

小天才学习机打游戏 · 2024-10-21 20:08:27 发布

Nature Communications

<食管鳞状细胞癌>

研究背景

食管鳞状细胞癌（ESCC）是一种高度异质性的恶性肿瘤，全球每年新发病例达57.2万，死亡率高达50.9万例。ESCC在亚洲和非洲的发病率尤为显著，尤其在中国，ESCC占所有食管癌病例的90%以上。尽管治疗方法取得了进展，但由于ESCC的侵袭性强且晚期诊断率高，其预后仍不理想，五年生存率不到15%。目前，分子机制和免疫逃逸机制的研究尚不完全，个性化治疗策略难以开发。因此，深入了解ESCC的分子特征，寻找早期诊断的生物标志物及影响预后的关键分子异常至关重要。本研究旨在通过全基因组、转录组及深度学习模型，探索120例中国ESCC患者的异质性，为个性化治疗提供依据。

研究设计

患者队列：共纳入120例未经治疗的食管鳞状细胞癌患者，采集肿瘤及配对的正常组织，另外收集65例患者作为验证队列。
RNA-seq实验：提取样本RNA，构建测序文库后进行150 bp双端测序。
数据分析：使用SOAPnuke和Salmon进行数据清理和比对，RNA-seq数据归一化后进行差异表达和GSEA通路富集分析。
亚型聚类分析：通过非负矩阵分解（NMF）算法对RNA-seq数据进行无监督聚类，将样本分为4个亚型。
免疫细胞浸润分析：使用CIBERSORT和Danaher方法估算肿瘤样本的免疫细胞浸润水平，确定免疫亚型。
全外显子测序（WES）：使用Agilent SureSelect捕获外显子区域，Illumina X Ten平台进行测序，使用MutSigCV等方法鉴定驱动基因。
深度学习图像分析：通过卷积神经网络提取全片病理图像的特征，筛选出亚型特异的组织学标志物。
体内外功能验证：在体外使用ESCC细胞株进行XCL1基因过表达实验，并在裸鼠中进行SFRP1的肿瘤生长实验。

核心结果

1. 转录组亚型分析（Fig. 1）：

使用非负矩阵分解（NMF）方法将120例ESCC患者分为4个亚型：分化型、免疫原型、代谢型和干性型。
干性型患者的五年生存率最低，Kaplan-Meier生存分析显示，干性型患者的预后显著差于其他亚型（P = 0.028）。
分化型主要由角质细胞分化基因（如LCE3D、CDSN）定义，免疫原型由免疫相关基因（如MS4A1、CXCL9）定义。
干性型的标志基因包括WFDC2、SFRP1、LGR6和VWA2，且免疫相关通路显著下调（如干扰素-γ信号通路，FDR < 0.05）。

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2. 免疫浸润分析（Fig. 2）：

根据免疫细胞浸润情况将患者分为三种免疫亚型：C1（低免疫浸润）、C2（高免疫浸润）和C3（自然杀伤细胞高表达）。
C3亚型患者的自然杀伤细胞标志物（XCL1, XCL2, CD160）显著高表达（P < 0.001），且总生存率最低（P = 0.019）。
在C3亚型中，XCL1与LGR6基因表达呈显著正相关（r = 0.40, P < 0.0001）。

3. XCL1高表达的ESCC细胞特征（Fig. 3）：

XCL1高表达的细胞中，药物代谢通路（如细胞色素P450通路）显著上调，细胞周期基因下调（Wilcoxon检验，P < 0.001）。
XCL1高表达的细胞对化疗药物5-FU的IC50值显著增加（P = 0.007）。
XCL1过表达可显著提高KYSE-150、KYSE-180和KYSE-410细胞系中5-FU的耐药性（KYSE-150，P = 3.11e-5；KYSE-180，P = 6.5e-4；KYSE-410，P = 0.025）。

4. 基因组变异分析（Fig. 4）：

干性型肿瘤中，NOTCH1和EP300的突变频率最高，分别为39%和26%（Fisher’s检验，P = 0.018和P = 0.008）。
EP300突变显著降低患者的总生存率（HR = 5.248，P = 8e-06）。
EP300突变样本中，该基因的表达水平显著高于野生型样本（Wilcoxon检验，P < 0.01）。

5. EP300突变与干性亚型的关联（Fig. 5）：

GSEA分析显示，EP300突变的样本中，干性亚型的基因集显著上调（NES = 1.36，FDR = 0.05）。
EP300高表达样本中，干性基因集和XCL1高表达基因集均显著上调（干性基因集：NES = 2.49，FDR < 0.0001；XCL1高表达基因集：NES = 1.47，FDR = 0.014）。

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小结

本文通过整合分子和组织学分析，研究了食管鳞状细胞癌（ESCC）的亚型及其分子机制，揭示了不同亚型的特征以及其对患者预后的影响。研究利用多组学方法结合深度学习模型，深入分析了120例中国ESCC患者的样本，提出了四个主要亚型，并探讨了干性亚型与免疫逃逸和预后差的关联。以下是本研究的主要发现：

ESCC亚型分类：通过RNA-seq分析，ESCC样本被分为四个亚型：分化型、免疫原型、代谢型和干性型。干性型表现出最差的预后，与免疫活动下调和干性相关基因（如SFRP1、LGR6等）高表达密切相关。
免疫逃逸机制：干性亚型的ESCC细胞表现出自然杀伤细胞标志物（XCL1、XCL2和CD160）的高表达，这与较差的免疫浸润和预后密切相关，提示肿瘤通过NK细胞标志物的表达实现免疫逃逸。
EP300突变与预后：干性亚型中，EP300突变频率显著增加，且EP300突变与更差的患者总生存率相关。EP300突变或过表达的肿瘤具有更强的干性特征和免疫逃逸能力。
深度学习图像分析：开发了深度学习模型，提取和分析了不同亚型的组织病理特征，揭示了各亚型在组织学上的差异，证明了该方法在预测分子亚型上的潜力。
功能验证：体内外实验进一步验证了SFRP1和XCL1在肿瘤进展中的作用，证实了其与肿瘤干性特征和耐药性之间的关联。

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